操作されたナチュラルキラー細胞は、次の大きな癌免疫療法

ナチュラルキラー細胞(黄色)は癌細胞を攻撃する。

科学/科学の目の目

CAR T細胞として知られている癌の戦闘機は、近年、彼らの勇気を証明しています。リンパ腫または白血病に対して改変されたT細胞を使用する3つの療法が、米国食品医薬品局(FDA)の承認を得ており、現在、固形腫瘍を含む他の悪性腫瘍に対して何百もの試験が行われている。しかし、細胞はすぐに会社を持っているかもしれません。研究者らは、ナチュラルキラー細胞とマクロファージのような他の免疫防御物質を同じタイプの癌ホーミングレセプターと併用し、ナチュラルキラー細胞が臨床試験でデビューしました。

CAR T細胞 - その名前はキメラ抗原レセプターから来る、またはCARは、免疫細胞が癌細胞を標的とするのを助けるために加えられ、新しい仕事に影響を与えた。 CARナチュラルキラー(CAR NK)細胞は、より安全で、生産が速く、安価であり、T細胞が衰弱する状況で機能する可能性がある。 CARを持つマクロファージにも潜在的な利点があり、ある企業は来年にこれらの細胞の最初の臨床試験を開始する予定です。

ヒューストンのテキサス大学MDアンダーソンがんセンターの血液学者、腫瘍学者のKaty Rezvani氏は、CAR T細胞を代替する可能性は低いが、これらの代替的な癌の戦闘機は「細胞療法の装備に加えられる可能性がある」と語る。彼女は2017年に始まった米国のCAR NK細胞の最初の試験を指導しており、今年から始まる別の組織を組織している。

CAR T細胞を作製することは、患者自身のT細胞を除去し、特定の免疫刺激分子または抗原を有する癌細胞を攻撃するためにそれらを遺伝子改変することを含む。 (これまで承認されているCAR Tの治療法はすべて、CD19タンパク質を免疫細胞の一種であるB細胞にターゲッティングしています)。この細胞は臨床試験で驚異的な成果を生みました。未治療の急性リンパ芽球性白血病。しかし、すでに化学療法や放射線治療を受けた患者のなかには、T細胞が十分に寄せられていないものもあります。そしてこれらの強力な免疫戦士は、サイトカインとして知られる免疫系分子の致命的な洪水を引き起こすか、または正常な体細胞に対してターンする可能性があります。

しかし、CAR T細胞の最大の欠点は、充実性腫瘍に対してうまく機能しないということだと、ペンシルベニア大学の血液学者でSaar Gill氏は述べています。腫瘍は、侵入しようとするT細胞を拒絶し、内部に作る免疫細胞を阻害し、CAR T細胞の標的となる抗原の産生を抑制することができる。研究者らは、固形腫瘍に対するCAR T細胞の性能を改善するためのいくつかのアプローチを試みている。しかし、NK細胞は魅力的な選択肢である、と科学者は言う。

「ナチュラルキラー細胞は、がん細胞に対する私たちの最初の防御線である」とレズバニーは語る。彼らは体内の他の細胞をスキャンし、腫瘍細胞を含む感染しているか異常なものを破壊します。研究者らは、20年以上CARを保有していないNK細胞のがん闘争活動を利用しようとしているとミネソタ州ミネソタ大学の翻訳免疫学者Jeffrey Millerは述べている。しかし、CARを追加することによってそれらをアップグレードすることは、その効力を高めるように思われる。

例えば、今年の初めに、カリフォルニア大学(UC)、サンディエゴの幹細胞生物学者のDan Kaufmanらは、マウスにおいてCAR NK細胞がCAR T細胞と同様に卵巣腫瘍に対しても同様に作用し、変更されていないNK細胞よりも高い。マウス試験では、CAR NK細胞は、過剰なサイトカイン放出および神経学的損傷などのCAR T細胞の副作用のいくつかを引き起こさないことが示唆される。 CAR NK細胞はまた、攻撃を回避するためのいくつかの腫瘍のトリックに対する脆弱性が低い可能性がある。 NK細胞は、CARだけでなく腫瘍細胞を認識するために他の受容体に依存しているため、抗原を変えても腫瘍を検出することができます。さらに、カウフマン医師は、患者にCAR NK細胞を複数回投与し、腫瘍を撃退することは可能であるが、CAR T細胞の費用は患者を単回投与に制限すると指摘している。

CAR NK細胞の最初の試験は、いくつかの種類の癌患者で2016年に中国で開始されました。早期の結果は、細胞が安全であることを示唆しています。 Rezvaniらの同僚らの初期の試験では、いくつかの種類のリンパ腫および白血病に対して細胞を穿孔している。今年、脳腫瘍膠芽細胞腫患者のCAR NK細胞を試験している欧州の試験が開始されました。今後のMDアンダーソン試験では、血液癌の一種であるB細胞リンパ腫の患者は、CAR NK細胞の前に幹細胞移植と化学療法を受け、残りの癌細胞が一掃されることを期待しています。

ホーソンのニューヨーク医科大学の血液学者ミッチェル・カイロ氏は、「CAR NK細胞は未来が明るいと思っていますが、私たちはまだ始まっています。未知のものが細胞のための最良の供給源です。患者以外の人からのT細胞は、移植された細胞がレシピエント自身の組織を攻撃する、移植片対宿主病として知られる、潜在的に致命的な免疫の合併症を引き起こす可能性がある。しかし、ドナーからのNK細胞は、その応答を引き起こすようには見えないため、様々な選択肢があります。ドナーの血液からNK細胞をふるい分けることは可能性があるが、その手順は高価であり、ドナーに害を及ぼす可能性がある。両方のMDアンダーソン臨床試験は、代わりに、臍帯血から単離されたNK細胞に依存し、次いでCARを移植された。寄贈された臍帯血は豊富であり、そこから多くのNK細胞を育てることができます。

対照的に、中国および欧州の試験では、リンパ腫のタイプのヒト由来の細胞株に回ることによって十分なNK細胞が生成された。これらの細胞は臨床試験の重要な要素であり、ガン細胞にもかかわらず安全であると思われると、グリア芽細胞腫試験に参加した研究者の1人であるドイツのドレスデン工科大学の免疫学者Torsten Tonnは言う。 Kaufmanらはまた、NK細胞の別の可能性のある供給源、すなわち成体の体細胞を突き止めて非特異的状態に戻ることによって産生される多能性幹細胞を探索している。

これらのアプローチはすべて、がん患者自身の細胞を抽出および改変する必要性を避ける既製のCAR NK細胞につながる可能性がある。 Miller氏によると、患者の免疫系は最終的にはいずれの外来NK細胞も拒絶するであろう。しかし、それが起こる前に、Rezvaniらの研究者らは、ドナーのNK細胞が癌細胞と戦う時間の枠を持つと考えている。彼女は、質問には、患者に利益をもたらすほど長く持続するかどうかということです。

NK細胞と同様に、マクロファージは癌細胞を破壊する可能性があるが、腫瘍内の大部分のマクロファージは反逆者であり、腫瘍に対する免疫攻撃を阻止することによって腫瘍を助ける。 「腫瘍は、自分の成長を支え、彼らを彼らの頭溝に導くマクロファージを獲得する」と、ジルは言う。しかし、彼と大学院生Michael Klichinskyは、マクロファージにCARを装備する手順では、彼らが両側を切り替えることを妨げることを発見しました。このデュオは、来年、CARマクロファージの臨床試験を開始する予定のペンシルバニア州フィラデルフィアのカリスマセラピューティクス社を発見した。

実験室では、マクロファージにCARを加えることで、他の免疫細胞と同様に、腫瘍撲滅能力が向上すると、UCサンフランシスコのメーガン・モリッシー博士らも報告している。しかし、ユタ州プロボのブリガム・ヤング大学の腫瘍免疫学者Kim O'Neill氏は、細胞死滅能力を改善しようとしている別のグループを率いて、他の免疫細胞を募集することによってマクロファージが最も効果的であることを示唆している。 T細胞は、例えば、マクロファージが腫瘍細胞を消化するときに残った細胞残屑に応答するので、患者はCAR T細胞とともにCARマクロファージを受けると考えられる。偉大な探偵のように、最も強力な癌闘争細胞でさえ、才能のある仲間の恩恵を受ける可能性があります。

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